Μετά τη Ρώμη επισκέφθηκε τη Γαλλία. Έπειτα επέστρεψε στην Ιταλία και από εκεί πέρασε στην Ανατολή και έφθασε το 373 μ.Χ. στην Αντιόχεια για να συνεχίσει τις σπουδές του. Αφού βέβαια γρήγορα συνήλθε από τις νεανικές του παρεκτροπές, αποσύρθηκε στην έρημο της Χαλκίδας (στη Συρία) και ζούσε ασκητική ζωή.

Αηδιασμένος όμως από τους εκεί υποκριτές μοναχούς επέστρεψε στην Κωνσταντινούπολη, όπου γνωρίστηκε με τον Γρηγόριο τον Ναζιανζηνό και τον Γρηγόριο Νύσσης και από εκεί επέστρεψε στη Ρώμη, πολύ εκτιμώμενος για την πολυμάθεια του. Αλλά οι σχέσεις του με μια πλούσια, αλλά ευσεβή χήρα, την Παούλα, και τις θυγατέρες της, σκανδάλισε τη Ρωμαϊκή κοινωνία και αναγκάσθηκε να φύγει με τη συνοδεία αυτών από τη Ρώμη και να πάει δια της Αντιόχειας στα Ιεροσόλυμα και από κει στη Βηθλεέμ, όπου έκτισαν δύο Μονές, μία ανδρική και μία γυναικεία, στις όποιες και διέμεναν.

Και η μεν Πάουλα πέθανε στη Βηθλεέμ το 404 μ.Χ. και λύπησε πολύ τον Ιερώνυμο, αυτός δε το 420 μ.Χ.

Αργότερα το ιερό του λείψανο μετακομίστηκε στη Ρώμη και εναποτέθηκε στον Ναό της S. Maria Maggiore.

Ακολουθία του, ποίημα Νήφωνος Αγιορείτου, εκδόθηκε στην Αθήνα το 1925 μ.Χ.