Στις 13 Σεπτεμβρίου ξεκινά η μεγάλη καταστροφή της Σμύρνης με την έναρξη της μεγάλης πυρκαγιάς η οποία κατέκαψε την πόλη. Ο αριθμός των θυμάτων από την μεγάλη πυρκαγιά και τις σφαγές που ακολούθησαν δεν διευκρινίστηκε ποτέ.
Εκτιμάται πάντως πως ήταν μεταξύ 10.000 με 100.000 πολιτών Ελλήνων και Αρμενίων. Αποτέλεσμα της αφόρητης κατάστασης ήταν εκατοντάδες χιλιάδες Ελλήνων και Αρμενίων να καταφύγουν στο λιμάνι παραμένοντας εκεί για δύο περίπου εβδομάδες κάτω από αφόρητες συνθήκες (ο περίφημος «συνωστισμός» της Ρεπούση) την ίδια στιγμή που Τουρκικά στρατεύματα και άτακτοι προχωρούσαν σε σφαγές.
Η φωτιά εκδηλώθηκε αρχικά στην αρμενική συνοικία και συγκεκριμένα από την ανατίναξη της Αρμενικής Εκκλησίας του Αγίου Νικολάου, όπου είχαν καταφύγει τα γυναικόπαιδα και πολιορκούντο από τους Τούρκους. Την πολιορκία την έσπασε με το ασκέρι του ο Έλληνας καπετάνιος Σιδερής (Ισίδωρος) Πανταζόπουλος, που επί πολλά έτη πολεμούσε τους άτακτους Τσέτες ληστές στα γύρω βουνά.
Οι Έλληνες μπήκαν μέσα στην εκκλησία και έδωσαν νερό και τρόφιμα στους πολιορκημένους, όμως, οι πολυπληθέστεροι Τούρκοι γρήγορα ανασυντάχθηκαν και παίρνοντας πυρίτιδα από γειτονική πυριταδαποθήκη, περικύκλωσαν και πάλι την εκκλησία και την ανατίναξαν. Με τη βοήθεια του ευνοϊκού για τους Τούρκους ανέμου (που έπνεε αντίθετα από την τουρκική συνοικία) και της βενζίνης με την οποία οι Τούρκοι ράντιζαν τα σπίτια, η φωτιά κατέκαψε όλη την πόλη και διήρκεσε από τις 13 έως τις 17 Σεπτεμβρίου του 1922, ενώ η φωτιά σταμάτησε να καίει στις 22 Σεπτεμβρίου.
